除了少數疏水肽（如淀粉樣蛋白中的Amyloidβ片段肽等）以外，多數肽分子往往具有許多極性側鏈基團，如-OH、-NH2、-COOH等，它們可以與水分子形成氫鍵締合或與正、負離子形成極性區……。所以很多肽化合物均具有水溶性。應該指出的是，在肽的合成過程中作為中間體的有關肽片段是處于側鏈基團及端基（氨基或羧基）被保護的狀態存在的，它們一般是不溶于水，而溶于有機溶劑的。只有當合成結束，各種保護基團被脫除，相應的極性功能基被游離以后，得到的游離肽才具有水溶性，由此往往伴隨著純化的困難（解決辦法詳見下文）。研究表明，存在肽與蛋白質中的二十種氨基酸殘基的水溶性相對系數（以Gly為0）按下列順序遞增，因此分子中含Lys、Glu、Asp、Arg、Ser等殘基越多的肽，水溶性就越強。